NEW YORK– (BUSINESS WIRE) - ByddPizer Inc. (NYSE: PFE) yn cyflwyno data clinigol cychwynnol Cam 1b ar PF-06939926, therapi genynnau ymchwiliol i drin nychdod cyhyrol Duchenne (DMD) o bosibl yn 25ain Dystroffi'r Cyhyrau Prosiect Rhieni Blynyddol (DMD) ( PPMD) Cynhadledd Cyswllt yn Orlando, FL. Data rhagarweiniol yw'r rhain a dynnwyd gan nifer fach o gyfranogwyr mewn astudiaeth barhaus.
Prif bwynt terfynol astudiaeth barhaus Cam 1b yw asesu diogelwch a goddefgarwch y therapi genynnau ymchwiliol hwn. Mae terfynau eilaidd yr astudiaeth glinigol yn cynnwys mesur mynegiant dosbarthiad mini-dystroffin o fewn ffibrau cyhyrau trwy immunofluorescence a chrynodiad gan sbectrometreg màs cromatograffeg hylifol (LCMS). Nod Pfizer yw cofrestru oddeutu 12 o fechgyn â DMD sy'n gallu cerdded ac yn 5 i 12 oed. Hyd yma, mae 6 cyfranogwr astudiaeth sy'n amrywio rhwng 6 a 12 oed wedi derbyn y dos mewnwythiennol un-amser o PF-06939926 yn naill ai genomau fector 1E14 / cilogram (vg / kg) neu 3E14 vg / kg, fel y'i meintiolir gan ddefnyddio assay titer cynnyrch cyffur meintiol polymeras gwrthdro wedi'i seilio ar ailadrodd (qPCR).
“Mae therapi genynnau ar gyfer anhwylderau un genyn ar gam ffurfiannol yn ei esblygiad, a gall y data cychwynnol a welsom yn ein hastudiaeth ar gyfer nychdod cyhyrol Duchenne ddangos y potensial i’r cymedroldeb hwn newid bywydau cleifion,” meddai Seng Cheng, Uwch Is-lywydd a Phrif Swyddog Gwyddonol Uned Ymchwil Clefyd Prin Pfizer. “Rydym yn edrych ymlaen at adeiladu ar y data cychwynnol hyn a hyrwyddo datblygiad y cymedroldeb therapiwtig hwn.”
Canlyniadau Diogelwch Rhagarweiniol
Mae canlyniadau diogelwch rhagarweiniol yn dangos mai'r digwyddiadau niweidiol mwyaf cyffredin yr amheuir eu bod yn gysylltiedig â PF-06939926 yw cyfog, chwydu, llai o archwaeth, blinder a / neu dwymyn, a adroddwyd o fewn ychydig ddyddiau ar ôl dosio gan 4 o 6 o gyfranogwyr yr astudiaeth. Roedd symptomau cyfog a chwydu yn cael eu rheoli gyda gwrthsemetig trwy'r geg ar gyfer 3 o'r cyfranogwyr, ond roedd un yn yr ysbyty am 2 ddiwrnod ar gyfer gwrthsemetig mewnwythiennol a hylifau newydd. Ym mhob achos, datryswyd symptomau chwydu a thwymyn o fewn 2 i 5 diwrnod a datryswyd y symptomau eraill o fewn 1 i 3 wythnos.
Yn ôl y disgwyl, cafwyd ymatebion imiwnedd ym mhob cyfranogwr ac roeddent yn amrywio o ran penodoldeb a maint fel y'u mesurwyd trwy niwtraleiddio lefelau gwrthgyrff ac ymatebion celloedd T ar fan amsugnol imiwnedd cysylltiedig ag ensym (ELISPOT). Fodd bynnag, datblygodd un o'r 6 cyfranogwr ymateb gwrthgorff cyflym wrth actifadu'r system ategu sy'n gysylltiedig ag anaf acíwt yr arennau, hemolysis, a llai o gyfrif platennau. Derbyniwyd y cyfranogwr hwn yn brydlon i uned gofal dwys pediatreg a derbyniodd haemodialysis ysbeidiol, yn ogystal â 2 ddos mewnwythiennol o atalydd cyflenwadau. Cafodd ei ryddhau o'r ysbyty ar ôl 11 diwrnod, a dychwelodd ei swyddogaeth arennol i normal o fewn 15 diwrnod. Ni chafodd unrhyw un o'r cyfranogwyr dos eraill ddigwyddiadau clinigol cysylltiedig ag imiwnedd. Waeth bynnag, yn unol â dyluniad gwreiddiol yr astudiaeth, ni fydd unrhyw gyfranogwyr eraill yn cael eu dosio nes bod y monitro diogelwch ychwanegol penodol, sydd wedi'i gymeradwyo gan y pwyllgor monitro data allanol, wedi cael yr holl gymeradwyaethau priodol yn y safleoedd ymchwil glinigol.
Canlyniadau Rhagarweiniol o Endpoints Eilaidd ac Archwiliadol
Mae canlyniadau rhagarweiniol biopsïau cyhyrau agored y biceps a gymerwyd 2 fis ar ôl dosio yn dangos signalau gwrthimiwnoleuedd mini-dystroffin canfyddadwy gyda chymedr o 38% o ffibrau positif a gymerwyd gan gyfranogwyr a dderbyniodd PF-06939926 yn 1E14 vg / kg a chymedr o 69% o ffibrau positif. a gymerwyd gan gyfranogwyr a dderbyniodd PF-06939926 yn 3E14 vg / kg.
Mae crynodiadau dystroffin mewn cyhyrau iach neu “normal”, neu gyhyr heb unrhyw glefyd hysbys, yn amrywio'n fawr rhwng samplau ac unigolion, ac nid oes safon diwydiant ar hyn o bryd ar gyfer diffinio ystod neu drothwy “normal”. Yn hanesyddol, mesurwyd crynodiad dystroffin gan Western Blot. Fodd bynnag, oherwydd cyfyngiadau'r fethodoleg hon, defnyddiodd Pfizer ei arbenigedd mewnol mewn meintioli protein sbectrometreg màs immuno-affinedd a datblygodd assay perchnogol i fesur crynodiad dystroffin gydag ystod ddeinamig eang ac amrywioldeb isel. Gan ddefnyddio’r assay LCMS hwn a adolygwyd gan FDA, roedd crynodiadau “normal” o dystroffin yn seiliedig ar biopsïau cyhyrau ysgerbydol cyfun o 20 sampl pediatreg, a arweiniodd at grynodiad cymedrig ychydig yn is na 3,000 fmol / mg o brotein, tra bod lefelau yn y samplau unigol yn wahanol i’r yn golygu oddeutu 50 i 150%. Yn yr astudiaeth barhaus Cam 1b, dangosodd crynodiadau mini-dystroffin 2 fis ar ôl dosio ar gyfer pob un o 6 chyfranogwr yr astudiaeth DMD ystod o 300-1800 fmol / mg o brotein, neu 10-60% o “normal”. Lefel mynegiant cymedrig mini-dystroffin oedd 23.6% ar gyfer cyfranogwyr a dderbyniodd PF-06939926 ar 1E14 vg / kg a 29.5% ar gyfer y rhai a dderbyniodd ar 3E14 vg / kg.
Er bod asesiadau swyddogaethol yn cael eu hystyried yn archwiliadol, oherwydd y nifer fach o gyfranogwyr astudiaeth gynlluniedig a'r risg o ragfarn mewn astudiaeth label agored, mae canlyniadau rhagarweiniol ar gyfer Asesiad Cludiant NorthStar (NSAA) ar gael ar gyfer yr unig 2 gyfranogwr sydd ag o leiaf blwyddyn. o ddilyniant, a derbyniodd y ddau PF-06939926 yn 1E14 vg / kg. Dangosodd y cyfranogwyr hyn, a oedd 7 ac 8 mlynedd ar ôl dechrau astudio gyda chyfanswm sgoriau llinell sylfaen NSAA o 24 a 25, yn y drefn honno, godiadau cymedrig o 4.5 pwynt ar y pwynt amser 12 mis. Er bod sgoriau NSAA hanes natur sylfaenol yn amrywiol, yn gyffredinol mae'r sgoriau'n sefydlog neu'n dirywio mewn cleifion DMD o'r un oed â'r cyfranogwyr hyn, gyda'r gyfradd dilyniant yn gysylltiedig â'r oedran a'r swyddogaeth waelodlin (NSAA / cTAP y DU; Muntoni et al, PLoS ONE , yn y wasg).
Wrth i Pfizer barhau i gasglu data o'r astudiaeth label agored barhaus hon mewn bechgyn â DMD, mae hefyd yn y camau cynllunio ar gyfer astudiaeth Cam 3 fyd-eang, ar hap, a reolir gan placebo. Disgwylir i'r astudiaeth hon ddechrau yn hanner cyntaf 2020 gyda phrosesau gweithgynhyrchu ar raddfa fasnachol gan ddefnyddio bioreactors 2000-litr lluosog. Mae'r astudiaeth Cam 3 a ragwelir yn bwriadu trosoli'r hyn a ddysgwyd o'r astudiaeth barhaus Cam 1b er mwyn llywio penderfyniadau Pfizer ynghylch y dos gorau posibl, assay, dull gweinyddu, meddyginiaethau cydredol, dewis cyfranogwyr a monitro diogelwch.
“Mae cydweithredu yn greiddiol i’r maes therapi genynnau sy’n dod i’r amlwg gan fod angen i gleifion, gwyddonwyr, clinigwyr, rheoleiddwyr, a thalwyr i gyd ddod ynghyd i rannu eu profiadau,” meddai Debra Miller, Prif Swyddog Gweithredol a Sylfaenydd CureDuchenne. “Heb y cydweithredu hwnnw, ni fyddem wedi gwneud y cynnydd yn nealltwriaeth ein cymuned o’r wyddoniaeth yr ydym yn falch yn cael ei chyflwyno heddiw.”
Mae Cynhadledd Cyswllt PPMD yn gyfarfod sy'n dod â theuluoedd, rhoddwyr gofal, meddygon, ymchwilwyr, partneriaid diwydiant, a'r rhai sy'n byw gyda DMD ynghyd i drafod astudiaethau a chyfleoedd diweddar mewn ymchwil DMD, yn ogystal â blaenoriaethau gofal iechyd sy'n effeithio ar y gymuned DMD.
Ynglŷn â PF-06939926
Mae DMD yn cael ei achosi gan absenoldeb dystroffin, protein sy'n helpu i gadw celloedd cyhyrau yn gyfan. Yn absenoldeb dystroffin, mae celloedd cyhyrau yn dirywio. Mae PF-06939926 yn gapid ymchwiliol, ailgyfunol firws seroteip 9 (AAV9) sy'n cario fersiwn fyrrach o'r genyn dystroffin dynol (mini-dystroffin) o dan reolaeth hyrwyddwr cyhyrau-benodol dynol. Dewiswyd y capsid AAV9 fel y mecanwaith dosbarthu oherwydd ei botensial i dargedu meinwe cyhyrau. Cychwynnodd Pfizer yr astudiaeth dos esgynnol aml-ganolfan, label agored, heb fod ar hap, o un trwyth mewnwythiennol o PF-06939926 yn 2018. Nod yr astudiaeth yw asesu diogelwch a goddefgarwch y therapi genynnau ymchwiliol hwn. Mae amcanion eraill yr astudiaeth glinigol yn cynnwys mesur mynegiant a dosbarthiad dystroffin, ynghyd ag asesiadau o gryfder, ansawdd a swyddogaeth cyhyrau.
Am Dystroffi'r Cyhyrau Duchenne
Mae nychdod cyhyrol Duchenne (DMD) yn glefyd genetig difrifol a nodweddir gan ddirywiad a gwendid cyhyrau cynyddol. Mae symptomau fel arfer yn amlwg yn ystod plentyndod cynnar rhwng 3 a 5 oed. Mae'r afiechyd yn effeithio'n bennaf ar fechgyn. Gall gwendid cyhyrau ddechrau mor gynnar â 3 oed, gan effeithio yn gyntaf ar gyhyrau'r cluniau, ardal y pelfis, y cluniau a'r ysgwyddau, ac yn ddiweddarach y cyhyrau ysgerbydol (gwirfoddol) yn y breichiau, y coesau a'r boncyff. Erbyn yr arddegau cynnar, mae cleifion fel rheol yn colli eu gallu i gerdded ac mae'r galon a'r cyhyrau anadlol hefyd yn cael eu heffeithio, gan arwain yn y pen draw at farwolaeth gynamserol. DMD yw'r ffurf fwyaf cyffredin o nychdod cyhyrol ledled y byd gyda nifer yr achosion o 1 ym mhob 3500 i 5000 o enedigaethau gwrywaidd byw.